3月24日，世界著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-傳染病》報(bào)道了中國科學(xué)院微生物研究所高福院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司研發(fā)的重組蛋白亞單位疫苗（ZF2001）1 期和2期臨床試驗(yàn)結(jié)果（Yang et al, 2021, Lancet Infectious diseases）。

      

試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗安全性良好，沒有與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，接種3劑次25μg疫苗的97%入組者產(chǎn)生了可以阻斷活病毒的中和抗體，中和抗體水平超過康復(fù)患者血清。

 

      

目前，全球已經(jīng)有多種針對COVID-19的疫苗，但它們?nèi)圆荒軡M足人們接種的需求(Dai and Gao, 2021, Nature Reviews Immunology)。因此，大范圍、多元化地廣泛開發(fā)疫苗才可能有效控制COVID-19在全球的傳播。重組蛋白亞單位疫苗具有產(chǎn)量高、安全性高、易于存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)葍?yōu)勢，是預(yù)防和阻斷COVID-19傳播的重要選擇之一。

 

 

    ZF2001 疫苗基于以往MERS冠狀病毒刺突蛋白（S）受體結(jié)合區(qū)(RBD)的二聚體理念（Dai et al, 2020, Cell），將新冠病毒RBD進(jìn)行串聯(lián)重復(fù)設(shè)計(jì)成二聚體（RBD-dimer）抗原，成功保留了疫苗的效力，且小鼠免疫后的中和抗體滴度高于單體免疫效果。

 

    ZF2001 疫苗在國內(nèi)的兩期臨床實(shí)驗(yàn)共招募950名、18至59歲的健康成年人，采用了隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的試驗(yàn)方案，試驗(yàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院和湖南省湘潭疾控中心完成。試驗(yàn)對疫苗的安全性和免疫原性進(jìn)行評估，包括不良事件和嚴(yán)重不良事件、抗體滴度、中和抗體滴度以及血清陽轉(zhuǎn)率。

       

結(jié)果表明：該疫苗具有良好的耐受性和免疫原性。大多數(shù)入組者沒有觀察到不良反應(yīng)或者為輕度或中度的不良反應(yīng)，主要是紅腫、注射部位疼痛、騷癢等，為重組蛋白疫苗接種后常見反應(yīng)。沒有疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。接種2劑次疫苗后，76%的人可以產(chǎn)生中和抗體。接種3劑次疫苗后97% 的人可以產(chǎn)生中和抗體。抗體的幾何平均滴度（GMT）達(dá)到102.5，超過89份新冠康復(fù)病人血清中和抗體水平（GMT, 51）（圖1）。此外，疫苗能產(chǎn)生適度和平衡的Th1/Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答。

 

 

圖1：新冠重組蛋白亞單位疫苗ZF2001在受試者身上產(chǎn)生超康復(fù)病人水平的中和抗體

 

1期臨床（A）結(jié)合抗體陽轉(zhuǎn)率（B）結(jié)合抗體滴度（C）中和抗體陽轉(zhuǎn)率（D）中和抗體滴度；2期臨床（E）結(jié)合抗體陽轉(zhuǎn)率（F）結(jié)合抗體滴度（G）中和抗體陽轉(zhuǎn)率（H）中和抗體滴度。

 

 

    此外，今年2月，中國疾病預(yù)防控制中心高福團(tuán)隊(duì)在bioRxiv發(fā)布正在國際開展3期臨床試驗(yàn)的部分結(jié)果，顯示國產(chǎn)重組蛋白亞單位新冠疫苗ZF2001對南非新變種（501Y.V2）的中和效果。

       

結(jié)果顯示，雖然該疫苗接種者血清對南非新變種的中和效果稍有下降，但是依然保留大部分中和活性，提示該疫苗對南非新變種依然有保護(hù)效果（Huang et al, 2021, BioRxiv）。

 

       

但是，由于動(dòng)物源性冠狀病毒的長期流行及相互重組 (Su et al, 2016, Trends in Microbiology），未來仍需要研制通用的冠狀病毒疫苗。

 

       

目前，該疫苗正在烏茲別克斯坦、印尼、巴基斯坦和厄瓜多爾開展國際多中心3 期臨床試驗(yàn)，且于2021年3月1日獲得烏茲別克斯坦批準(zhǔn)注冊使用，是全球第一個(gè)獲批使用的新冠重組蛋白疫苗。該疫苗亦于2021年3月10日獲得中國緊急使用批準(zhǔn)。

 

 

 

     安徽智飛龍科馬楊世龍，中國科學(xué)院微生物所李燕、戴連攀，中國食品藥品檢定研究院王劍峰、何鵬為論文共同第一作者。中國食品藥品檢定研究院孟淑芳，中國科學(xué)院微生物所嚴(yán)景華，中國食品藥品檢定研究院胡忠玉，湖南省疾病預(yù)防控制中心高立冬和中國科學(xué)院微生物研究所高福為論文共同通訊作者。此項(xiàng)目獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家科技部藥物研發(fā)重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)和安徽智飛龍科馬生物制藥公司的支持。

 

 

 

 

參考文獻(xiàn)：

 

 

1. Yang, S., et al.Safety and immunogenicity of a recombinanttandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) againstCOVID-19 in adults: a pooled analysis of two randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 1 and 2 trials. The Lancet Infectious Diseases, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00127-4

 

 

2. Dai,L. & Gao, G. F. Viral targets forvaccines against COVID-19. Nature reviews. Immunology 21, 73-82,doi:10.1038/s41577-020-00480-0(2021).

 

 

3. Dai, L., et al. A Universal Design of BetacoronavirusVaccines againstCOVID-19, MERS, and SARS. Cell 182, 722-733,doi:10.1016/j.cell.2020.06.035(2020).

 

 

4. Huang, B., et al. Neutralization ofSARS-CoV-2 VOC 501Y.V2 by human antisera elicited by both inactivatedBBIBP-CorV and recombinant dimeric RBD ZF2001 vaccines. biorxiv,doi:https://doi.org/10.1101/2021.02.01.429069 (2021).

 

 

5. Su S, et al. Epidemiology, GeneticRecombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends Microbiol. 2016Jun;24(6):490-502.